Achados Moleculares e de Imagiologia Multimodal numa Amostra Multicêntrica de Doentes Portugueses com Doença de Stargardt
DOI:
https://doi.org/10.48560/rspo.25968Palavras-chave:
Distrofias da Retina, Doença de Stargardt, Estudo Genético, Genótipo, FenótipoResumo
Introdução
O nosso objetivo foi caracterizar os achados moleculares e de imagiologia multimodal numa população portuguesa com doença de Stargardt (STGD1).
Métodos
Estudo transversal, multicêntrico que incluiu doentes consecutivos com diagnóstico clínico de STGD1, provenientes de seis centros nacionais. Todos os doentes foram submetidos a um exame oftalmológico completo complementado por imagiologia multimodal - retinografia, autofluorescência do fundo (FAF), tomografia de coerência ótica (SD-OCT) e, quando disponível, angiografia por OCT (OCTA). Indivíduos com confirmação molecular, definida pela presença de mutações bialélicas classe IV ou V, foram divididos em 3 grupos de acordo com a gravidade do respetivo genótipo.
Resultados
Foram incluídos 122 olhos de 61 doentes, 54 dos quais sem relação de parentesco. A idade média de início (AO) e a duração média da doença foram 16,64±12,87 e 20,04±15,21 anos, respetivamente. O diagnóstico molecular foi obtido para 26/38 famílias com estudo genético disponível (rendimento diagnóstico 68,42%), sendo a variante missense c.1804C> T (p.Arg602Trp) a mais prevalente (8/26). O grupo de genótipo menos grave (Grupo C) foi o mais frequente (14/26), com uma média de AO ligeiramente superior aos grupos A e B, embora não estatisticamente significativa. Na retinografia, o padrão mais frequente foi o de atrofia central com manchas amareladas maculares e/ou periféricas (56 olhos). Na FAF, 21,05% dos olhos apresentaram hipoAF central num fundo homogéneo (padrão 1), com os restantes distribuindo-se equitativamente pelos padrões 2 (focos de hipo/hiperAF e hipoAF central distribuídos por um fundo heterogéneo) e 3 (áreas múltiplas de hipoAF num fundo heterogéneo). Uma pior acuidade visual correlacionou-se com padrões avançados na retinografia e FAF (p<0,001 para ambos), espessura macular central reduzida (p=0,017), maior zona avascular da fóvea (p<0,001), menor densidade vascular do plexos capilares superficial (p<0,001) e profundo (p=0,017) e maior área de atrofia coriocapilar (p=0,007).
Conclusão
Este estudo descreve o espetro fenotípico e genotípico de uma coorte portuguesa multicêntrica com STGD1. As características qualitativas e quantitativas dos exames de imagem analisados apresentaram forte correlação com a acuidade visual e progressão da doença, podendo representar importantes meios de análise de resultados na avaliação de novos alvos terapêuticos.
Downloads
Referências
Fujinami K, Zernant J, Chana RK, Wright GA, Tsunoda K, Ozawa Y, et al. Clinical and molecular characteristics of childhood-onset Stargardt disease. Ophthalmology. 2015;122(:326-34. doi: 10.1016/j.ophtha.2014.08.012.
Mena MD, Moresco AA, Vidal SH, Aguilar-Cortes D, Obregon MG, Fandiño AC, et al. Clinical and Genetic Spectrum of Stargardt Disease in Argentinean Patients. Front. Genet. 2021;12:646058. doi: 10.3389/fgene.2021.646058
Del Pozo-Valero M, Riveiro-Alvarez R, Blanco-Kelly F, Aguirre-Lamban J, Martin-Merida I, Iancu IF, et al. Genotype-Phenotype Correlations in a Spanish Cohort of 506 Families With Biallelic ABCA4 Pathogenic Variants. Am J Ophthalmol. 2020;219:195-204. doi: 10.1016/j.ajo.2020.06.027..
Battaglia Parodi M, Cicinelli MV, Rabiolo A, Pierro L, Bolognesi G, Bandello F. Vascular abnormalities in patients with Stargardt disease assessed with optical coherence tomography angiography. Br J Ophthalmol. 2017;101:780-5. doi: 10.1136/bjophthalmol-2016-308869.
Rahman N, Georgiou M, Khan KN, Michaelides M. Macular dystrophies: clinical and imaging features, molecular genetics and therapeutic options. Br J Ophthalmol. 2020;104:451–460.
Fujinami K, Lois N, Mukherjee R, McBain VA, Tsunoda K, Tsubota K, et al. A longitudinal study of Stargardt disease: quantitative assessment of fundus autofluorescence, progression, and genotype correlations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54:8181-90. doi: 10.1167/iovs.13-12104.
Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861. doi: 10.1016/j.preteyeres.2020.100861.
Holtan JP, Aukrust I, Jansson RW, Berland S, Bruland O, Gjerde BL, et al. Clinical features and molecular genetics of patients with ABCA4-retinal dystrophies. Acta Ophthalmol. 2021;99:e733-e746. doi: 10.1111/aos.14679
Klufas MA, Tsui I, Sadda SR, Hosseini H, Schwartz SD. Ultrawidefield autofluoresence in ABCA4 Stargardt disease. Retina. 2018;38:403-15. doi: 10.1097/IAE.0000000000001567.
Arrigo A, Grazioli A, Romano F, Aragona E, Marchese A, Bordato A, et al. Multimodal evaluation of central and peripheral
alterations in Stargardt disease: a pilot study. Br J Ophthalmol. 2019;0:1–5. doi:10.1136/ bjophthalmol-2019-315148
Müller PL, Gliem M, McGuinnes M, Birtel J, Holz FG, Issa PC. Quantitative Fundus Autofluorescence in ABCA4 -related retinopathy – Functional Relevance and Genotype- Phenotype Correlation. Am J Ophthalmol. 2021;222:340-50. doi:10.1016/
j.ajo.2020.08.042 .
Georgiou M, Kane T, Tanna P, Bouzia Z, Singh N, Kalitzeos A, et al. Prospective Cohort Study of Childhood-Onset Stargardt Disease: Fundus Autofluorescence Imaging, Progression, Comparison with Adult-Onset Disease, and Disease Symmetry. Am J Ophthalmol. 2020;211:159-75. doi: 10.1016/j.ajo.2019.11.008.
Jauregui R, Cho A, Lee W, Zernant J, Allikmets R, Sparrow JR, et al. Progressive choriocapillaris impairment in ABCA4 maculopathy is secondary to retinal pigment epithelium atrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020;61:13. doi:10.1167/iovs.61.4.13
Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17:405–24.
Cornelis SS, Bax NM, Zernant J, Allikmets R, Fritsche LG, den Dunnen JT, et al. In silico functional meta-analysis of 5,962 ABCA4 variants in 3,928 retinal dystrophy cases. Hum Mutat. 2017;38:400–8.
Liu X, Meng X, Yang L, Long Y, Fujinami-Yokokawa Y, Ren J, et al. Clinical and genetic characteristics of Stargardt disease in a large Western China cohort: Report 1. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2020;1–14. doi:10.1002/ajmg.c.31838.
Samara WA, Say EA, Khoo CT, Higgins TP, Magrath G, Ferenczy S, et al. Correlation of foveal avascular zone size with foveal morphology in normal eyes using optical coherence tomography angiography. Retina. 2015;35:2188–95.
Sung YC, Yang CH, Yang CM. Genotypes Predispose Phenotypes—Clinical Features and Genetic Spectrum of ABCA4-Associated Retinal Dystrophies. Genes. 2020;11:1421. doi:10.3390/genes11121421
Fujinami K, Strauss RW, Chiang JPW, Audo IS, Bernstein PS, Birch DG, et al. Detailed genetic characteristics of an international large cohort of patients with Stargardt disease: ProgStar study report 8. Br J Ophthalmol. 2018;103:390–7. doi: 10.1136/bjophthalmol-2018-312064.
Garces FA, Scortecci JF, Molday RS. Functional Characterization of ABCA4 Missense Variants Linked to Stargardt Macular Degeneration. Int J Mol Sci. 2021;22:185. doi:10.3390/ijms22010185.
Maia-Lopes S, Aguirre-Lamban J, Castelo-Branco M, Riveiro-Alvarez R, Ayuso C, Silva ED. ABCA4 mutations in Portuguese Stargardt patients: identification of new mutations and their phenotypic analysis. Mol Vis. 2009;15:584-91.
Roberts L, Nossek CA, Greenberg LJ, Ramesar RS. Stargardt macular dystrophy: Common ABCA4 mutations in South Africa—Establishment of a rapid genetic test and relating risk to patients. Molecular Vision. 2012;18:280–9.
Khan M, Arno G, Fakin A, Parfitt DA, Dhooge PPA, Albert S, et al. Detailed Phenotyping and Therapeutic Strategies for Intronic ABCA4 Variants in Stargardt Disease. Mol Ther Nucleic Acids. 2020;21:412-27. doi: 10.1016/j.omtn.2020.06.007.
Downloads
Publicado
Como Citar
Edição
Secção
Licença
Direitos de Autor (c) 2022 Revista Sociedade Portuguesa de Oftalmologia
Este trabalho encontra-se publicado com a Creative Commons Atribuição-NãoComercial 4.0.
Não se esqueça de fazer o download do ficheiro da Declaração de Responsabilidade Autoral e Autorização para Publicação e de Conflito de Interesses
O artigo apenas poderá ser submetido com esse dois documentos.
Para obter o ficheiro da Declaração de Responsabilidade Autoral, clique aqui
Para obter o ficheiro de Conflito de Interesses, clique aqui
